科学松鼠会 ? 菌城旧事 （五）

菌城旧事 （五）

复刻

在过去的六十几年里，因为抗菌药物的出现，人类平均寿命一直在延长。青霉素居功至伟。它在二战如火如荼之际诞生，使人类的福祚看起来像是必然。旧世纪进入尾声，青霉素的奇迹渐渐蒙上了灰。越来越多的菌种不再对青霉素敏感。伤口感染、淋病、肺炎、败血症、中耳炎，这些曾经几乎被青霉素完全压制的疾病正在卷土重来。耐青霉素菌感染已经成为一个日益严重的社会问题，人们担心我们的世界正在回到青霉素诞生前那个细菌统治的时代。

青霉素和磺胺接踵而至，紧凑的脚步似乎预示了磺胺的故事将在青霉素身上重演。在青霉素药物问世后不久，耐受青霉素的病例就出现了。尽管如此，在“万灵磺胺”闹剧之后，青霉素仍然很快取代了磺胺。人们迷信青霉素，甚于他们当初迷信磺胺。这类抗菌“魔药”被毫无顾忌地用于农、林、牧、副、渔等等各方各面。随着总体使用剂量的持续增长，细菌承受的药物压力不断增加，演化动力也越来越强，耐青霉素菌株在菌群中的比例随之不断提高。1948年的英国，从医院分离出的金黄色葡萄球菌中，就已经有大约一半以上的菌株能耐受青霉素。而到2003年，这个数字已经上升到了80%-90%。

无论战时还是和平时期，青霉素都曾挽救过千万人的生命。这种奇迹般的药物寓意良多。人们无法坐视青霉素的效力就这样轻易的消失。对耐青霉素菌的研究顺理成章迅速深入，细菌的种种伎俩很快浮出了水面。

进入菌体的青霉素一旦使青霉素结合蛋白减少到异常水平，就会触发细菌的应急机制。细菌会立刻改变青霉素结合蛋白的合成方式：首先是提高原来的青霉素结合蛋白的合成量，弥补青霉素已经造成的损失；或者改变青霉素结合蛋白的关键结构，使其和青霉素的结合变得越来越困难；如果青霉素压力一直持续，耐药菌将开始合成分子结构完全不同的青霉素结合蛋白。总之，在细菌没有崩溃之前，或者减少青霉素所杀伤的功能蛋白的绝对数量，或者是减少其相对比例。

不难想象，这套战术想要获得成功，细菌必须将青霉素的绝对数量维持在一个限度之内——要么在一定时间内有限，要么总体数量有限，通过控制青霉素进入自己体内的速率，在青霉素环境下争取喘息之机。

果然，人们发现耐药菌细胞膜上青霉素进出的特定区域，也出现了结构上的变化——这将直接影响青霉素的渗透进细菌的能力。这样，一定时间内，进入细菌体内的抗菌药物数量就有一个限度，这个限度只要不超过细菌额外合成的候补蛋白的数量，细菌的蛋白功能就不会枯竭，也就获得了生存下去的希望。

研究者意识到，细菌运用在青霉素上的耐药策略，和它们抵抗磺胺的过程颇为神似——尽管在耐药机制的细节上几乎无共同之处。这种难以用时间解释的巧合，隐约说明细菌抵御青霉素和磺胺的种种方法，有着某种相同的发源。对外流泵（efflux pumps）的研究让这种猜测变得更具体了。

当青霉素进入到某些细菌体内的时候，不仅和青霉素结合蛋白亲密接触，还会触动细菌体内埋伏的某种基因机关。一些特定的蛋白和青霉素结合之后，一段古老的基因编码将启动细菌的加工系统。大量具有特殊功能的蛋白质被迅速合成。这些蛋白质贯穿细胞膜，消耗能量，捕获细胞内的青霉素，然后将其驱逐到细胞之外——它们就是外流泵。

青霉素外流泵其实是广泛存在于细胞生物体内的外流泵的一种适应性变种。外流泵消耗能量，将各种化学物质从细胞膜的一侧运输到另一侧，以维持复杂而永不停歇的生理活动。细菌在漫长的演化历史中，渐渐将这种外流泵的功能特化，单向输出青霉素等对细菌有害的物质。但是为了偶然遭遇的青霉素，而常规性地耗费大量原料和能量合成这种精巧的“蛋白机械”，将让细菌背负沉重的物质压力。在时间的背景下，演化做出了戏剧性的安排：让这种能力沉睡在细菌的基因里，同时将青霉素设定为唤醒外流泵合成的触发物。

在细菌的世界里，外流泵的基因并不是什么秘笈宝典。它们有的刻写在染色体上的基因序列里，作为常规储备；有的则以质粒为载体，像社会福利一般存在于细菌群落内部。这是因为外流泵种类繁多，功能目的千差万别，在细菌的生理中发挥着重要的作用：有的专门排出宿主生物分泌的毒素；有的则负责排出自己体内的代谢废物；而有的则像工程兵一样，只为将特殊的蛋白安放到细胞膜上的指定位置。所以与其说某种外流泵是细菌应对毒素的权宜，不如说外流泵这种策略，是细菌适应自然的结晶。外流泵的结构精巧，其背后的策略却很简单直接。有些几乎百毒不侵的超级细菌种将这种简单的策略发挥到让人痛恨的程度，它们凭借这个法宝，几乎能把人类发明的全部抗菌药物都泵出菌体外——是的，也包括磺胺。

尽管外流泵本身不仅仅是为青霉素而存在，甚至并不真的是因抗菌药物而出现，但这种从时间里凝结而出的细腻技巧，仍然让人们感叹生命和时间之结合的巧妙和伟大。貌似破朽的菌城展示着一个微缩的理想社会的角落，以及生物圈中犬牙交错的利害纠葛的片段。也许正是亲眼见到在这个小世界里陈列着的工笔长卷，我们才开始安静下来仔细回味青霉素的漫长历史和磺胺的短暂故事。

人们终于意识到发生在磺胺身上的故事，在青霉素身上几乎以同样的姿态重复着。它们像繁星，虽然在夜空的位置各不相同，却以相似的方式出现和隐落。种种亦步亦趋的痕迹，似乎暗示这一切和我们之间有着微妙的联系。

耐青霉素菌展示的耐药机制，是它们在演化过程中积累下来的经验手段，这些为生存做出的挣扎努力，描述了它们和真菌之间持久的冲突和矛盾。这些手段在演化历程中一笔一划地刻进细菌的基因，最终成为应付此类危机方式的指导和规范。细菌对人工合成药物磺胺迅速产生的耐受，早于对青霉素类药物的耐受，但是其根源，则是细菌在自然界各种天然物质环境中的演化历史。在这段历史中获得的应对各种侵害的能力，在遭遇磺胺后被唤醒并改造，以克服新的危机，就像洪水在山谷中开辟新的河道。

随着抗菌药的陆续开发，人类不仅生产出各种青霉素和磺胺的衍生药物，更是从新的生物种类上开发出链霉素、四环素以及红霉素等等药理不同的抗菌药。无一例外地，细菌很快就表现出耐受性。其实对于它们来说，这些所谓的新药，都是在过去的年月里打过交道的“老相识”，应付它们只需要重复玩弄过无数次的老把戏。亿万年适应整个自然界的艰苦过程赋予了菌城顽强而全面的防御。似乎除非人类真的能摆脱自然的制约，否则人类从这个细菌充分适应的世界里找到的任何一种征服细菌之城的手段，在它们的编年史中，都能找到应对之道。

自然界的侵袭，尽管种类广泛又持续不断，可仍然相对温和而局限，这使得这些应对之道，一直蛰伏在菌城里。而人类对各类药物力量的使用，经常强烈却间断，这样的振荡让细菌世界里的防御策略迅速苏醒并传播开来。人们这才意识到曾经滥用误用磺胺所释放出来的是一种什么力量。一方面，这将意味着即使人类将来继续从自然界找到新的抗菌药物，它们迟早也会被这股力量征服。另外一方面，尽管随着细菌学的发展和临床经验的积累，临床研究者们顺着抗菌药物苛刻的个性，拟定出一系列临床用药准则，在一定程度上得以控制耐药性的发展，可是在细菌世界里，对药物的耐受能力已经开始泛滥，这杯水车薪的成果，只不过让人们有机会清晰地看到一种又一种的抗菌药物是如何经历它们相同的命运。

新药物的开发和耐药性的研究一起缓慢发展着。随着青霉素家族的发展壮大，一种原本不为人注意的耐药机制渐渐展露出全貌。它狰狞的面孔戏剧性地激起了新的希望。

青霉素有着特殊的化学结构。它的这张国字脸，是它能干掉青霉素结合蛋白的关键。青霉素衍生出多达千种不同的药物，其中绝大部分都有着共同的核心结构——β-内酰胺环。药理学家证实，在青霉素大兵压境之际，极少的细菌因一种特殊蛋白酶活了下来。这种蛋白酶一旦遇到青霉素类药物，就能破坏它的β-内酰胺环。青霉素随之变得面目全非，迅速丧失药理活性。这种蛋白酶专一破坏青霉素的内酰胺环，因此就叫做β-内酰胺酶（b-lactamase）。其实它不仅破坏青霉素分子的结构，在某些情况下，它在细菌体外也能和青霉素结合，形成一个复合大分子，将青霉素卡在胞膜外的间隙中，无法进入细胞内部发挥作用。这种并不破坏青霉素结构也能消除青霉素药效的方式，叫做“牵制机制”（trapping mechanism）。

β-内酰胺酶

在青霉素药物诞生之初，细菌学家就已经注意到β-内酰胺酶能帮助细菌抵御青霉素。随着青霉素药物的不断发展，β-内酰胺酶也像阴影一般越来越强大。上世纪末，青霉素药物已经发展出数十种种类，上千种剂型。可与此同时，人们发现β-内酰胺酶的数量多达200多种，其中超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamase,ESBL)超过50种。这种通过质粒和染色体延续和传播的耐药能力，不仅让越来越多的青霉素在菌城前屈服，也让越来越多的菌种获得抵抗多种青霉素药物的能力。时至今日，超过八成的耐药菌都是以β-内酰胺酶作为抗击青霉素的主要武器。人们终于感受到它真正的力量。显然，和其他迂回的耐药方式相比，这种毫不回避，迎头直上，正面迎击青霉素的策略更加直接而果决。如果以往种种的辗转腾挪，展示的是演化的柔韧和智慧，从β-内酰胺酶的作用机理中，则仿佛可以看到菌城淋漓尽致地宣泄着刚猛和强硬。

在真菌和细菌之间持续了亿万年的摩擦中，青霉素固然是细菌的老相识，β-内酰胺酶对真菌来说也不是什么秘密武器。如果说青霉素是真菌对抗细菌的利矛，那么β-内酰胺酶则是细菌对抗真菌的坚盾。自然界里这种矛盾的共存从时间中凝结而来，是纪刻生物间生存法则的方尖碑。时间的长河为生命冲刷出生克之道，制约和反制约的力量如同河的两岸互依互存同消共长。

β-内酰胺酶的强大似乎为我们提供了一个自我宽宥的机会，人们很快就接受了在细菌群落中耐药性必然会发生的结论。可实际上，这个秘密并未让我们脱罪，只是更清晰的指出了过失的细节。也许菌城内萌发耐受抗菌药物的力量是必然的，可是这并不能说明耐药性的泛滥也是必然。当我们回顾细菌和真菌之间亿万年均衡宁静的历史，当我们比对各种药物从诞生到消隐经历的雷同经历，就像无数的星以相似的轨迹飞过夜空暗示着这个星球的自转，人们不得不承认其实正是我们自己决定了抗菌药物的共同命运：耐药性固然是必然，但是我们对药物效力的滥用才是耐药性在菌城内泛滥的祸根。

人类总是陷入各种力量的奴役。这样的责难即使没有将我们自己说得过于不堪，多少也有些僭越的嫌疑。可是将细菌耐药的武器打磨得无比锋利的，正是我们自己。

自然似乎为菌城应对各种侵害写好了脚本，而我们又无力控制自己让这样的力量免于泛滥，这二者以掎角之势似乎宣告了菌城之战的终结。

药学家们还在坚持。他们反复研究各种耐药菌株，虽然在耐链霉素菌以及氯霉素菌中，都找到了直接针对药物结构本身的蛋白酶，但是耐磺胺菌中，一直都没有发现类似β-内酰胺酶这样的耐药机制。这似乎说明磺胺在菌城激发出的种种手段，从根本来说只是细菌对既有耐受策略的一种新的运用，而非从无到有量身定制的应对方案。这也就是说，细菌在演化的历练中获得的耐受能力，很可能只源于它们接触过的物质，这也许就是菌城防御的极限。β-内酰胺酶的效力越强大、菌城对β-内酰胺酶这种策略越依赖，菌城的弱点也就越明显。

人们心里的希望之火又一次爆燃：从表面上分析，我们能找到一种药物，破坏β-内酰胺酶，也许已经耐受药物的细菌会再次俯首称臣；更深远的看，如果能开发出一种它们从未接触过的抗菌模式，也许菌城还能从既有的耐药策略衍生出一些耐受手段，但是肯定不可能在短期内就发展出类似β-内酰胺酶这样强大的力量，我们就很有希望借其立足未稳之机结束这场战争。至于当时的人们是否真的认识到自己在这些失败中应该承担的责任，是否真的认为能约束自己、控制滥用药物所致的危害，我找不到历史中任何有关忏悔、有关信心、有关承诺的只言片语。但是我宁愿相信那些枕戈待旦的夜晚，沉默是最好的证明。

突然间，人们想到这样的药物早已诞生了。

（待续）

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内容简介：这一部分在耐受磺胺的基础上说了说细菌耐受青霉素类药物的情况。在研究细菌耐受青霉素的过程中，总算看清了它们的十八般武艺。在分析内酰胺酶时，人们似乎已经在这种高效机制面前穷途末路了，不过正是这种最高效的耐药机制，给人们提供了一个咸鱼翻身的机会。

我们看到夜晚的星星都从东边升起，从西边落下，有人认为它们都围着地球转，而有的人则认为它们没有动，是我们自己在转。在磺胺之后，青霉素在我们的世界里也经历了诞生——发挥奇效——产生耐药——耐药性泛滥的过程，如果别的抗菌药物也如此，这样的雷同经历是因为“它们都围着地球转”，还是因为“我们自己在转”呢？

下一部分就会讲这个咸鱼怎么翻身的故事，是这个系列的结尾。终于要结束了。哈哈。