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《cell》文献翻译:细胞因子信号传导
对细胞因子信号传导的新观察
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Alexander Zdanov and Alexander Wlodawer
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Cell 132, 179 -181, January 25, 2008# n% X7 y- o7 a& I5 q  ~
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当一个细胞因子与其受体的细胞外结构域结合时，可启动信号传导，此时细胞因子与受体聚集在一起，使细胞内一系列复杂过程得以进行。LaPorte等在本期Cell发表了3个信号传导复合物（白介素4和白介素13及其受体）的晶体结构，展示了细胞外过程如何影响信号传导的专一性。
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8 h; v, h0 j, v) s& J    通过细胞因子白介素-4 (IL-4)和白介素-13 (IL-13)进行的信号传导对T细胞发育和T细胞介导的免疫响应（包括过敏）十分重要。IL-4和IL-13通过一个由细胞因子和两个受体组成的杂合三聚体复合物传导信号。IL-4的受体复合物有I型和II型两种类型。I型受体复合物包括IL-4Rα和γ链(γc)亚基。I型复合物由γc亚基定义，至少在6种不同的细胞因子和受体形成的复合物中有γc的存在。与IL-4结合的II型受体是IL-4Rα和IL-13Rα1的复合物，也可作为与IL-13结合的受体。然而，尽管IL-4和IL-13通过相同的II型受体传递信号，但它们即使在相同类型的细胞中，也启动不同的响应。LaPorte等在本期Cell发表了IL-4和IL-13与可溶性受体形成的复合物的晶体结构。他们的发现揭示了γc受体怎样在多个细胞因子信号传导复合物中发挥作用，并展示了不同的配基怎样从一组共同的受体介导不同的信号响应。
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: f6 N8 ]  m* p4 K  _+ t/ b1 |4 F+ F, H    15年前，信号传导复合物—人生长激素(hGH)与其受体GHR的细胞外可溶性结构域复合物—的率先发表，揭示了生长因子和受体之间的相互作用的第一幅图象。hGH的单分子与两个受体分子的相同区域的结合迫使受体形成二聚体。结构数据和生化数据支持信号传导复合物依序形成的观点。第一步是hGH与一个受体分子结合，形成配基—受体界面I。第二步是另一个受体分子通过界面位点II与配基结合。在此之前和之后，只有很少几个晶体结构有如此重要的影响，并得到全面诠释。( _! P% B9 W  l3 c+ ]2 O
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随着hGH/GHR结构以及自由细胞因子晶体结构的出现，产生了大量其他复合物模型，包括IL-4与其受体的模型。尽管这些模型至少正确地解释了某些信号传导性质，但其后的晶体结构（包括IL-4和IL-4α二聚体复合物）表明这些模型过于简单。此外，对不同的细胞因子（如IL-4和IL-13）相似的结构和生物学关系也了解不多。然而，这种情况随着IL-4和IL-13与其受体形成的三聚体复合物新结构的发表，正在发生变化，因为新结构的发表极大地增加了我们对这些细胞因子怎样诱导信号级联的理解。8 D6 {# ?) l$ E; ~" D5 Y0 z3 ?% i7 c
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LaPorte等提出的结构之一描述了包括有IL-4、IL-4Rα1和γc的完整I型复合物。他提出的其他结构包括与两个受体(IL-4Rα、和IL-13Rα1)结合的IL-4和IL-13的II型三聚体复合物。在全部三个复合物中，IL-4Rα与结构上相当于hGH/GHR复合物位点II的配基界面结合，而γc和IL-13Rα与相当于hGH/GHR位点I的界面结合。在hGH/GHR结构中，位点I是高亲和力（初级）受体结合位点，而位点II是较弱（次级）受体结合位点。IL-13的作用方式与hGH在hGH/GHR复合物中的作用方式相同。然而，在I型和II型IL-4复合物中，位点II具有高亲和力，而位点I亲和力较低。在这三个复合物中，两个受体之间的相互作用与hGH/GHR复合物中受体的相互作用类似。IL-13Rα1是一个独特的分子，由三个III型纤连蛋白结构域组成，而在IL-4Rα和γc中只有两个纤连蛋白结构域。这个额外的结构域可通过与位点IV结合，与II型复合物的配基相互作用。上述三聚体复合物的形成与hGH/GHR复合物类似，也是按顺序进行。首先，配基与高亲和力受体（在IL-4复合物中是IL-4Rα，在IL-13复合物中是IL-13Rα1）结合，然后由低亲和力受体完成信号传导复合物的组装。
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' b) r% _; K2 [% j    LaPorte的实验室以前曾测定过IL-2与IL-2Rα、IL-2Rβ和γc形成的4聚体复合物的结构。IL-2和IL-4与γc的相互作用非常相象。在IL-2和IL-4表面发现存在结构上相同的氨基酸残基，说明这类残基很可能构成γc识别基序，在其他使用γ链进行信号传导的细胞因子中也应该存在这种识别基序。
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+ M" n5 m) Q, |( n7 h    LaPorte等的结构为分析在质膜外侧的相互作用怎样影响细胞内的信号传导提供了一个新机会。一般认为配基的主要作用只是将相应的受体聚集在一起，其后在细胞内发生的一系列反应是早已设定好的。这种概念是基于几种交换了细胞外结构域的重组细胞因子受体仍可启动正确的信号传导。例如，促红细胞生成素的细胞外结构域被泌乳激素的等价结构域置换后，所产生的重组体仍可提供指导血红细胞形成的信号。甚至可与促红细胞生成素受体结合的小分子多肽也能启动信号传导。然而，这种受体活化模式并不适用于IL-4和IL-13的II型复合物。尽管这些细胞因子与其受体形成的复合物在结构上类似，但它们的生物学作用差别很大。与IL-4和IL-13的结合都能形成相同的IL-4Rα/ IL-13Rα1杂合二聚体，但在一种情况中，IL-4Rα首先与配基结合，在另一种情况中，IL-13Rα1首先与配基结合。在复合物中结合顺序的不同、亲和力的不同以及在质膜上配基和受体浓度的变化，都会影响整个信号传导过程和专一性。细胞生物学家和结构学家面临的一个挑战是全面理解上述过程在分子水平上是怎样进行的。
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! q0 V6 B9 a+ I    从LaPorte等的工作中我们可以了解许多新信息，但整个细胞因子信号传导过程尚未完全搞清楚，而15年前我们就以为完全搞清楚了。4 F: t2 z! a, |* b/ u! K5 U8 z