胰岛素样生长因子系统的研究进展

胰岛素样生长因子系统的研究进展
范海健1 , 　王　勇2综述, 　吴效科1审校
11南京大学医学院临床学院
(南京军区南京总医院)
妇产科,江苏南京210002; 21南京大学医学院组织胚胎教研室, 　
　江苏南京210093
摘要: 　胰岛素样生长因子( IGF)系统由具有特定功能的配体、受体和结合蛋白组成,在胚胎分化和个体发育中
有着重要作用,在正常生理活动中也有极为重要的意义。现已发现,许多疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、内分泌紊
乱、癌症、营养不良和多囊卵巢综合征( PCOS)等与IGF系统密切相关。作者对IGF系统的研究进展进行了阐述。
关键词: 　胰岛素样生长因子; 　受体; 　结合蛋白; 　信号通路; 　多囊卵巢综合征
中图分类号: 　R392. 6　　　文献标识码: 　A　　　文章编号: 　100828199 (2005) 0820746205
3
In sulin2like growth factor system and its role in the polycystic ovary syndrome
FAN Hai2jian1 , WANG Yong2 review ing, WU Xiao2ke1 checking
(1. Departm ent of Obstetrics and Gynecology, School of M edicine, N anjing University, N anjing General
Hospital of N an jingM ilita ry Comm and, PLA, N anjing 210002, J iangsu, China; 2. Histology and Em 2
bryology S taff Room, School of M ed icine, N anjing Un iversity, N anjing 210093, J iangsu, China)
Abstract: 　The insulin2like growth factor ( IGF) system is ubiquitous and p lays a role in every tissue
of the body. There are now numerous examp les of diseases such as polycystic ovary syndrome, diabetes,
cancer and malnutrition in which the IGF system is a major p layer.
Key words: 　Insulin2like growth factor; 　Recep tor; 　Binding p roteins; 　Signaling pathways; 　
Polycystic ovary syndrome
0　引　　言
胰岛素样生长因子( insulin2like growth factor,
IGF)系统在正常生理活动中起着极为重要的作用,
与胚胎分化、个体发育密切相关,参与糖、脂肪和蛋
白质代谢。该系统异常是糖尿病、胰岛素抵抗、内分
泌紊乱、癌症、营养不良、骨骼发育不良、骨密度低和
多囊卵巢综合征(polycyseic, ovary syndrome, PCOS)
等多种疾病的病因之一。IGF系统包括3个配体,即
胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF2Ⅰ)、IGF2Ⅱ和3个受
体,即胰岛素受体( the insulin recep tor, IR)、胰岛
素样生长因子Ⅰ受体( IGF2Ⅰ recep tor, IGF2ⅠR)和甘露
糖262磷酸IGF2Ⅱ受体( the mannose262phosphate IGF2Ⅱ
recep tor,M262P / IGF2ⅡR ) 以及6 个IGF 结合蛋白
( IGF2binding p roteins, IGFBP)。
1　IGF系统的生物学特性
1. 1　IGF2Ⅰ　它又称为生长介素,可在机体大多数
·746·
3 收稿日期: 　2005204214; 　修订日期: 　2005205224
基金项目: 　国家自然科学基金资助项目(批准号: 30271353)
作者简介: 　范海健(19822) ,男,江苏启东人,七年制医学生,从事妇产科专业。
通讯作者: 　吴效科(19662) ,男,江苏滨海人,博士生导师,从事妇产科内分泌专业。
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
组织中表达,其编码基因位于12号染色体短臂上,
以70个氨基酸的单链多肽形式存在,含有B、C、A
和D四个区域,而胰岛素原只包含B、C、A三个区
域,成熟的胰岛素只含有B 和A两个区域。肝、脂
肪等组织都能合成分泌IGF2Ⅰ,而循环中的IGF2Ⅰ
主要来源于肝。影响肝合成和释放IGF2Ⅰ的主要
因素是生长激素( growth hormone, GH) ,但胰岛素和
营养状况也是重要的影响因素[ 1 ] 。在肝外组织中,
影响IGF2Ⅰ基因表达的因素除GH之外,还有前列
腺素E2 ( p rostaglandin E2 , PGE2 ) 、甲状旁腺激素
(parathyroid hormone, PTH)等许多因子,亦促进体
外培养的成骨细胞表达IGF2ⅠmRNA[ 2 ] ,甲状腺激
素( thyroid2stimulating hormone, TSH)诱导甲状腺细
胞表达IGF2ⅠmRNA。此外,雌激素对卵巢和子宫
组织表达IGF2Ⅰ可能也有重要的调节作用[ 3 ] 。
1. 2　IGF2Ⅱ　基因敲除技术已经证明, IGF2Ⅱ对小
鼠胚胎的生长与发育起着极其重要的作用。胚胎发
育前11天, IGF2Ⅱ基因敲除的胎鼠表现为成比例的
生长阻滞,而出生后这些小鼠生长正常。与IGF2Ⅱ
相反,全身IGF2Ⅰ基因敲除的小鼠出生后,表现为
严重的生长阻滞、不育及其他不良影响[ 4 ] 。有许多
物质对体外培养的细胞表达IGF2Ⅱ有调节作用,如
卵泡刺激素( follicle2stimulating, FSH) 、绒毛膜促性
腺激素( chorionic gonadotrop in, CG) 和环磷酸腺苷
( cAMP)对卵巢细胞的调节,ACTH和cAMP对胎儿
肾上腺细胞的调节,糖皮质激素和甲状腺激素对肝
细胞的调节,葡萄糖对胰岛β细胞的调节,葡萄糖
还可促进胎儿肝细胞表达IGF2Ⅱ。在体外,对骨骼
肌成肌细胞分化过程中的自分泌/旁分泌起重要的
调节作用。
1. 3　IR和IGF2ⅠR 　它们均由两个相互独立的基
因表达,都属于酪氨酸激酶跨膜受体家族,包含两个
功能区域。IRαβ和IGF2Ⅱαβ受体具有高度的同源
性,组成复合受体α2β2。能表达IR和IGF2Ⅱ受体
的组织或培养的细胞均能形成该复合受体。这种复
合受体可能与胰岛素和IGF2Ⅰ的多种生物功能相
关。IR有两种同分异构体形式,一种缺少12个氨
基酸残基( IR2A ) , 一种包含这12 个氨基酸残基
( IR2B) 。由IR2A参与组成的复合受体能与IGF2Ⅰ、
IGF2Ⅱ和胰岛素结合,与细胞分化和迁移相关。由
IR2B参与组成的复合受体只能与IGF2Ⅰ结合,而不
能与胰岛素和IGF2Ⅱ结合。IR2A参与组成的复合
受体与IGF2Ⅱ牢固结合,可能在胚胎和细胞迁移中
发挥重要作用。
1. 4　IGFBP　它有6种,均有高亲合力,其显著特
征是含有由稳定的半胱氨酸残基组成的区域。循环
系统和局部组织都含有GFBP。在循环系统中,
IGFBP作为IGF的转运蛋白,在局部组织中对IGF
的活力有调节作用。在循环系统中,大部分IGF与
IGFBP结合,同时还与一种能防止IGF被蛋白酶水
解延长IGF循环半衰期的ALS物质结合,结合后的
复合物相对分子质量为150 000。IGFBP也可作用
于载体蛋白, 携带IGF 经循环系统转运至靶
细胞[ 5 ] 。
2　通过IR和IGF2Ⅰ的信号转导通路
除IR和IGF2ⅠR的结构相似外,配体诱导的许
多细胞内信号活动亦非常相似。IR和IGF2ⅠR的酪
氨酸激酶区域催化特定底物的磷酸化其被诱导的信
号密切相关,所有能被胰岛素结合后的、IR 磷酸化
的、保守的酪氨酸残基同样能被IGF2Ⅰ结合和
IGF2ⅠR磷酸化。因此, IGF2ⅠR和IR有许多相同的
底物,如IR底物( IRS)家族成员[ 6 ] , IRS21是IRS家
族中最具代表特征的成员。IRS蛋白和Shc蛋白含
有一个氨基末端磷酸化的酪氨酸结合区域,促进它
们能通过NPEY途径中磷酸化的酪氨酸连接至IR
和IGF2ⅠR近细胞质的区域, IRS21和Shc是竞争性
底物,都能与IR和IGF2ⅠR相互作用。在胰岛素或
IGF2Ⅰ的刺激下,酪氨酸磷酸化的IRS和Shc蛋白
通过含有结合部位的磷酸化的酪氨酸形成信号联合
体。IRS21上磷酸化的酪氨酸残基为信号传递分子
的结合位点。
通过与生长因子受体结合蛋白2 ( growth factor
recep tor binding p rotein 2, GRB2)结合, IRS使GRB2
与IR 或IGF2ⅠR 连接。Shc 也能使这些受体与
GRB2结合,甚至比IRS的作用更强。一旦与Shc和
IRS蛋白连接, GRB2与促进Ras活化的鸟苷酸交换
因子( son of sevenless, SOS)形成复合物,激活位于
细胞膜内侧面上的Ras蛋白,由Ras2GDP 转化为
Ras2GTP活化型。后者介导丝裂素活化蛋白(mito2
gen2activated p rotein,MAP)激酶通路的磷酸化级联
反应[ 7 ] ,最后激活核内的多种转录因子(如c2jun与
c2fos) ,导致细胞增殖或分化。
IR、IGF2ⅠR及其细胞内成分与相应的配体反应
是短暂的,并且受几种机制的控制,包括磷酸化、脱
磷酸化及某些特定成分的变化。SYP ( SHPTP2,
PTP21D或SHP22)和PTP22[ 8 ]是两个候选的酪氨酸
磷酸化酶,可与IGF2ⅠR 和IR相互作用,与配体结
合使其脱磷酸化。SH IP22和PTEN[ 9 ]是脂质磷酸化
酶,在调节胰岛素和IGF2Ⅰ引起的P I3K信号转导
　第8期　　范海健,等　胰岛素样生长因子系统的研究进展·747·
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
过程中起重要作用。IRS21中苏氨酸或丝氨酸的磷
酸化[ 10 ]或IRS21的降解在一定程度上有调节胰岛
素和IRS21的作用。
3　IGF系统受体间的相互作用
单独的IR 和IGF2Ⅰ受体并不发挥作用,他们
与其他受体相互影响、相互作用。IGF2ⅠR在某些特
定类型的细胞中激活四聚杂合体G蛋白。Gi型G
蛋白的βr亚单位可介导IGF2Ⅰ诱导有丝分裂素激
活蛋白酶(MAP kinase)的作用。IGF2ⅠR可和Gi蛋
白的Gα亚单位形成复合体[ 11 ] 。需注意长期使用
胰岛素会降低IGF2Ⅰ对有丝分裂素激活蛋白酶的
诱导作用。这种作用是通过下调β2arrestin21 (一种
在IGF2ⅠR激活MAP酶时起重要作用的分子)而达
到的[ 11 ] 。雌激素受体和IGF2ⅠR 也具有这种相互
作用。然而,在MCF27乳腺癌细胞系或其他细胞系
中,雌二醇( E2)和IGF2Ⅰ共同作用可引起下游信号
路径的额外或协同作用,如在P I3K等[ 12 ] 。IGF2ⅠR
与细胞间黏附分子(包括E2Caderin, β2catenin,
P1202Catenin)相互作用。当使用反义mRNA 抑制
MCF27细胞IGF2ⅠR 表达时,这些细胞表现出细胞
间黏附复合物减少,细胞恶化。
4　IGF系统的功能
IGF结构类似胰岛素,在局部以自分泌和(或)
旁分泌方式发挥重要的调节作用。IGF的生物学功
能是通过与特异性的靶细胞表面受体结合而实现
的。IGF受体主要分布于细胞膜上,在细胞质的滑
面内质网及高尔基复合体上也发现有IGF的特异性
结合位点。IGF在体内通过循环或局部效应来影响
细胞的生长和分化,是介导GH促进动物生长的因
子。IGF的生理功能: ①促进生长发育。人类出生
后IGF2Ⅰ的表达在青春期前升高,随年龄的增长有
所下降,出生后IGF2Ⅰ的主要作用可能是通过自分
泌和旁分泌机制促进局部组织的生长。在局部组织
过量表达IGF2Ⅰ的转基因动物中, IGF2Ⅰ特异地促
进组织生长的作用却很明显,如IGF2Ⅰ可促进皮
肤、阑尾、结肠、子宫、胸腺、肾、脾、睾丸及肾上腺等
多种组织的生长。②促进细胞增殖、分化。IGF是
有丝分裂原,是细胞从G1 期向S期转变所必需的因
子。IGF通过自分泌和旁分泌机制对许多组织细胞
的增殖、分化起调节作用,如对骨组织的正常生长和
成熟、肌母细胞的分化、皮肤组织的正常生长和分化
都有重要的调节作用。IGF2ⅠR的高表达在一些实
验中表现为促分化,而在另一些实验中则表现抑制
分化、促进增殖的作用。最近的研究表明, IGF2ⅠR
作用的发挥是由其下游物质决定的。当信号转导通
路主要由IRS21介导时,表现为促进增殖及转化,当
缺少IRS21,信号转导由Shc介导时,则表现为促分
化作用。
IGF2Ⅰ的主要作用之一是促进细胞的生存。已
知的几种IGF2Ⅰ介导的促细胞生存分子机制包括
P I3K/AKT,MAP激酶和142323 蛋白等分子。这些
蛋白都与促凋亡蛋白( p roapop totic p rotein)前体的
磷酸化增加有关。在神经细胞中, IGF2Ⅰ通过
P I3K/AKt依赖的信号转导途径,诱导叉头转录因子
的磷酸化,抑制细胞凋亡。IGF2Ⅰ通过P38应激激
活蛋白激酶( stress2activated p rotein kinase, SAPK)
和P I3K/Akt途径促进cAMP 反应元件结合蛋白
( cAMP response element binding p rotein, CREB )转
录因子的磷酸化,从而促进抗凋亡因子bil22基因的
转录。IGF2Ⅰ通过P I3K介导的抗凋亡作用,同样在
抑制甘露醇诱导细胞凋亡过程中起重要作用。甘露
醇诱导FAK脱磷酸化和降解在cap sase活化中作用
很明显, IGF2Ⅰ能够抵消这种作用,促进细胞黏附和
存活[ 13 ] 。IGF2ⅠR通过与RACK1 (一种GB同族体)
互相作用而促进细胞伸展和细胞间相互作用。这种
相互作用延迟细胞周期的进程,但加强FAK和桩蛋
白(paxillin) 磷酸化,因而改变黏合素( integrin)的
信号转导[ 14 ] 。RACK1 也可通过Akt调节IGF2ⅠR
的抗凋亡作用[ 15 ] 。
IGF系统同样存在于正常人卵巢中,与卵泡发
育、优势卵泡的选择、类固醇激素的生物合成等密切
相关[ 16 ] 。卵泡膜细胞和颗粒细胞都能合成IGF2Ⅰ。
IGF2Ⅰ在卵巢中的主要功能是: ①促进颗粒细胞的
复制和分化,促进蛋白多糖和类固醇激素的合成,协
同促性腺激素提高颗粒细胞上芳香化酶活性和诱导
LH受体的合成。②协同胰岛素和LH促进雄激素
的生成[ 17 ] 。
卵巢中IGF2Ⅰ协同LH促进雄激素的合成和分
泌,同时IGF2Ⅰ还有诱导细胞色素P450. 20. 22 裂
解酶和羟化酶功能活化的功能,增强卵泡膜细胞
P450C17a的作用,从而导致雄激素水平的升高。此
外, IGF2Ⅰ促进卵巢间质细胞LH受体的表达和合
成雄激素,也导致雄激素增加。克隆侏儒患者用重
组IGF2Ⅰ治疗时,血清IGF2Ⅰ水平升高,患者同时
表现出高雄激素血症,降低IGF2Ⅰ用量或中断治疗
后血清雄激素水平下降或恢复正常,高雄激素症状
同时消失。
·748· 医学研究生学报2005年8月　第18卷　
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
5　IGF系统与多囊卵巢综合征的关系
PCOS患者的血清游离IGF2Ⅰ ( fIGF2Ⅰ) 增多、
活性增强, IGF2Ⅰ在高雄激素血症形成中起直接作
用[ 18 ] 。目前,已知IGF2Ⅰ从三方面促进卵巢雄激素
高表达: ①协同LH促进雄激素的合成和分泌。②
诱导细胞色素P450. 20. 22裂解酶和羟化酶的活化,
增强卵泡膜内P450C 17a作用。③促进卵巢间质细
胞雄激素的生成。临床上可使用IGF2Ⅰ抑制剂,从
而达到降低PCOS患者体内雄激素水平。IGF2Ⅰ通
过P I23激酶(phosphatidylinositol232kinase)途径促进
类固醇激素生成; IGF2Ⅰ促进性类固醇激素生成具
有剂量依赖性,其效应可被LH和INH扩大;过高的
IGF2Ⅰ可导致雌、雄激素合成过多和卵泡发育障碍,
与PCOS的发病有关。
PCOS患者的fIGF2Ⅰ增多,其活性增强。多囊
性和闭锁卵泡的颗粒细胞大量表达IGF2IR, fIGF与
之结合,不断启动原始卵泡发育,促进间质细胞大量
增生,促进初级卵泡发育[ 19 ] 。同时,生长卵泡中颗
粒细胞分泌抑制素( INH)随IGF2Ⅰ的升高而增加,
INH的增加又增强IGF2Ⅰ促类固醇激素生成效应,
从而卵泡发育延缓或停止发育[ 20 ] 。〗在临床上应用二
甲双胍(Metformin) [ 21 ]和罗格列酮(Rosiglitazone) [ 22 ]
等胰岛素增敏剂治疗PCOS可增加IGFBP21的水平,
IGFBP21与IGF2Ⅰ结合可以降低fIGF2Ⅰ水平,从而
使PCOS患者血清fIGF活性正常,使卵泡顺利发育。
此外, fIGF2Ⅰ水平降低时,其促雄激素合成的功能
也会降低。
PCOS患者有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高
浓度的胰岛素可与其结构同源且相似的IGF2ⅠR及
其杂交受体结合,从而增强IGF2Ⅰ基因及受体基因
的表达。Amin 等[ 16 ] 的研究表明, PCOS 患者的
IGF2Ⅰ水平明显高于对照组。高胰岛素血症和肥胖
增强IGF2Ⅰ的活性与高雄激素血症和月经稀发有
关。降低IGF2Ⅰ的活性或fIGF2Ⅰ水平,是开辟治疗
PCOS新的有效途径。二甲双胍可恢复PCOS患者
排卵,其作用机制是降低胰岛素水平,促进肝细胞合
成SHBG和IGFBP21增多, IGF2Ⅰ与IGFBP21结合,
fIGF2Ⅰ水平下降,高雄激素血症减轻。临床上联合
应用降糖药和克罗米芬的疗效优于克罗米芬单一治
疗,说明联合治疗能有效降低卵巢内IGF2Ⅰ的生物
活性,改善PCOS患者的胰岛素抵抗状态,从而减轻
PCOS患者高雄激素症状。
PCOS患者卵泡液中总IGF2Ⅱ低。IGFBP22、4
水平高,缺乏IGFBP24 水解酶而使游离IGF2Ⅱ更
低,使IGF2Ⅱ放大,促卵泡激素诱导颗粒细胞增殖
及生成E2作用减弱,优势卵泡发育不成熟,导致长
期不排卵。PCOS患者卵泡不闭锁,众多的卵泡生
长而形成多囊卵巢。
参考文献:
[ 1 ] 　Kaytor EN, Zhu JL, Pao CI, et al. Insulin2responsive nuclear
p roteins facilitate Sp1 interactions with the insulin2like growth
factor2Ⅰ gene[ J ]. Biol Chem, 2001, 276 (40) : 36896236901.
[ 2 ] 　Brink M, Chrast J, Price SR, et al. Angiotensin Ⅱ stimulates
gene exp resssion of cardiac insulin2like growth factor Ⅰ and its
recep tor through effects on blood p ressure and food intake [ J ].
Hypertension, 1999, 34 (5) : 105321059.
[ 3 ] 　梁元姣,梅巧娣,吴效科. 胰岛素生长因子21 在妇科疾病中
的作用[ J ]. 医学研究生学报, 2004, 17 (1) : 83286.
[ 4 ] 　Wang J, Zhou J, Powell2braxton L, et al. Effects of Igfl gene de2
lection on postnatal growth patterns [ J ]. Endocrinology, 1999,
140 (7) : 339123394.
[ 5 ] 　黄文斌,周晓军. 胰岛素生长因子结合蛋白在人类恶性肿瘤中
的研究进展[ J ]. 医学研究生学报, 2005, 18 (2) : 1562160.
[ 6 ] 　Winnay JN,Bruning JC,BurksDJ, et al. Gab212mediated IGF2Ⅰ
signaling in IRS212deficient 3T3 fibroblasts [ J ]. Biol Chem,
2000, 275 (14) : 10545210550.
[ 7 ] 　万　芳,钟　刚,何福仙等. ERK/MAPK信号通路激活与乳
腺癌细胞浸润性生长的关系[ J ]. 医学研究生学报, 2004, 17
(6) : 4902492.
[ 8 ] 　Ravichandran LV, Chen H, Li Y, et al. Phosphorylation of
PTP1B at Ser(50) by Akt impairs its ability to dephosphorylate
the insulin recep tor[ J ]. Mol Endocrinol, 2001, 15 ( 10 ) : 17682
1780.
[ 9 ] 　Butler M, Mckay RA, Popoff IJ, et al. Specific inhibition of
PTEN exp ression reverses hyperglycemia in diabetic mice [ J ].
Diabetes, 2002, 51 (4) : 102821034.
[ 10 ] 　Rui L,Aguirre V, Kim JK, et al. Insulin / IGF2Ⅰ and TNF2alpha
stimulate phosphorylation of IRS21 at inhibitory Ser307 via dis2
tinct pathways[ J ]. Clin Invest, 2001, 107 (2) : 1812189.
[ 11 ] 　Dalle S, Imamura T, Rose DW, et al. Insulin induces heterolo2
gous desensitization of G2p rotein2coup led recep tor and insulin2
like growth factor Ⅰ signaling by downregulating beta2arrestin21
[ J ]. Mol Cell Biol, 2002, 22 (17) : 627226285.
[ 12 ] 　Dupont J, KarasM, Le RD. The p rotentiation of estrogen on in2
sulin2like growth factorⅠaction in MCF27 human breast cancer
cells includes cell cycle components[ J ]. Biol Chem, 2000, 275
(46) : 35893235901.
[ 13 ] 　Kim B, Feldman EL. Insulin2like growth factorⅠp revents manni2
tol2induced degradation of focal adhesion kinase and Akt [ J ].
Biol Chem, 2002, 277 (30) : 27393227400.
[ 14 ] 　Hermanto U, Zong CS, Li W, et al. RACK1, an insulin2like
growth factorⅠ ( IGF2Ⅰ) recep tor2interacting p rotein, modulates
IGF2Ⅰ2dependent integrin signaling and p romotes cell sp reading
and contact with extracellular matrix[ J ]. Mol Cell Biol, 2002,
22 (7) : 234522365.
[ 15 ] 　Kiely PA, SantA, O′Connor R. RACK1 is an insulin2like growth
factorⅠ ( IGF2Ⅰ) recep tor2interacting p rotein that can regulate
IGF2Ⅰ2mediated Akt activation and p rotection from cell death
[ J ]. Biol Chem, 2002, 277 (25) : 22581222589.
[ 16 ] 　Amin AF, Abd EA, Darwish AM, et al. Evaluation of the impact
　第8期　　范海健,等　胰岛素样生长因子系统的研究进展·749·
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
of laparoscop ic ovarian stromal blood flow, serum vascular endo2
thelial growth factor, and insulin2like growth factor21 in women
with polycystic ovary syndrome [ J ]. Fertil Steril, 2003, 79 ( 4 ) :
9382941.
[ 17 ] 　Miller EA, Ge Z, Hedgpeth V, et al. Steroidogenic responses of
p ig corpora lutea to insulin2like growth factor I ( IGF2I) through2
out the oestrous cycle [ J ]. Rep roduction, 2003, 125 ( 2 ) : 2412
249.
[ 18 ] 　KIingerB, Anin S, Silbergeld A, et al. Development of hyperan2
drogenism during treatment with insulin2like growth factor2I
( IGF2 I) in female patientswith Laron syndrome[ J ]. Clin Endo2
crinol, 1998, 48 (1) : 81287.
[ 19 ] 　孟庆欣,王　炼,吴效科等. 经直肠彩色多普勒超声对多囊
卵巢综合征卵巢间质内血流动力学的研究[ J ]. 医学研究生
学报, 2005, 18 (2) : 1322134.
[ 20 ] 　刘　姣,刘锦霞. 胰岛素增敏药在多囊卵巢综合征不孕中的
应用[ J ]. 医学研究生学报, 2003, 16 (7) : 5532554.
[ 21 ] 　Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Banaszewska B, et al. Metformin
therapy increases insulin2like growth factor binding p rotein21 in
hyperinsulinemic women with polycystic ovary syndrome [ J ].
Eur J Obstet Gynecol Rep rod Biol, 2004 , 113 (2) : 2092213.
[ 22 ] 　Belli SH, GraffignaMN, Oneto A, et al. Effect of rosiglitazone on
insulin resistance, growth factors, and rep roductive disturbances
in women with polycystic ovary syndrome [ J ]. Fertil Steril,
2004, 81 (3) : 6242629.
(责任编辑:鲁　立; 　英文编辑:郭联庆)
(上接第745页)
参考文献:
[ 1 ] 　Chen Y, McCarron RM, Azzam N. Endothelin21 and nitric oxide
affect human cerebromicrovascular endothelial responses and sig2
nal transduction[ J ]. Acta Neurochir, 2000, 76 ( Supp l) : 1312
135.
[ 2 ] 　Abbott NJ. Astrocyte 2 endothelial interactions and blood 2brain
barrier permeability[ J ]. J Anat, 2002, 200 (6) : 6292638.
[ 3 ] 　段立晖,张　丽,刘新峰. 脑缺血2再灌注损伤相关的免疫细
胞因子[ J ]. 医学研究生学报, 2004, 17 (7) : 6512653.
[ 4 ] 　ZhangW, Smith C, Shap iro A. Increased exp ression of bioactive
chemokines in human cerebromicrovascular endothelial cells and
astrocytes subjected to simulated ischemia in vitro [ J ]. J Neuro2
immunol , 1999, 101 (2) : 1482160.
[ 5 ] 　Bolton SJ, Anthony DC, Perry VH. Loss of the tight junction
p roteins occludin and zonula occludens21 from cerebral vascular
endothelium during neutrophil2induced blood2brain barrier break2
down in vivo[ J ]. Neuroscience, 1998, 86 (4) : 124521257.
[ 6 ] 　Fischer S, ClaussM, WiesnetM. Hypoxia induces permeability
in brain microvessel endothelial cells via VEGF and NO[ J ]. Am
J Physiol, 1999, 276 (4 p t 1) : C8122C820.
[ 7 ] 　Hippenstiel S, KrullM, Ikemann A. VEGF induces hyperperme2
ability by a direct action on endothelial cells[ J ]. Am J Physiol,
1998, 274 (5 p t 1) : L6782L684.
[ 8 ] 　Mark KS, Davies TP. Cerebralmicrovascular changes in permea2
bility and tight junctions induced by hypoxia2reoxygenation [ J ].
Am J Physiol: Heart Circ Physiol, 2002, 282 ( 4 ) : H14852
H1494.
[ 9 ] 　Fischer S, WobbenM, Kleinstuck J. Effect of astroglial cells on
hypoxia2induced permeability in PBMEC cells[ J ]. Am J Physi2
ol: Cell Physiol, 2000 , 279 (4) : C9352C944.
[ 10 ] 　ApadopoulosMC, DaviesDC, Moss RF. Pathophysiology of sep2
tic encephalopathy: a review[ J ]. Crit CareMed, 2000, 28 (8) :
301923024.
[ 11 ] 　Clawson CC, Hartmann JF, Vernier RL. Electron microscopy of
the effect of gram2negative endotoxin on the blood2brain barrier
[ J ]. J Comp Neurol, 1966, 127 (2) : 1832198.
[ 13 ] 　PapadopoulosMC, Lamb FJ, Moss RF. Faecal peritonitis causes
oedema and neuronal injury in p ig cerebral cortex[ J ]. Clin Sci
(Lond) , 1999, 96 (5) : 4612466.
[ 14 ] 　Tighe D, Moss R, Bennett D. Cell surface adrenergic recep tor
stimulation modifies the endothelial response to SIRS. Systemic
inflam resp syndrome[ J ]. New Horiz, 1996, 4 (4) : 4262442.
[ 15 ] 　Liebner S, Fischmann A, Rascher G. Claudin21 and claudin25
exp ression and tight junction morphology are altered in blood ves2
sels of human glioblastoma multiforme [ J ]. Acta Neuropathol
(Berl) , 2000, 100 (3) : 3232331.
[ 16 ] 　PapadopoulosMC, Saadoun S, Woodrow CJ. Occludin exp res2
sion in microvessels of neop lastic and on2neop lastic human brain
[ J ]. Neuropathol App l Neurobiol, 2001, 27 (5) : 3842395.
[ 17 ] 　Saadoun S, PapadopoulosMC, DaviesDC. Aquaporin24 exp res2
sion is increased in oedematous human brain tumours[ J ]. J Neu2
rol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72 (2) : 2622265.
[ 18 ] 　TaniguchiM, Yamashita T, Kumura E. Induction of aquaporin24
water channel mRNA after focal cerebral ischemia in rat [ J ].
Brain ResMol Brain Res, 2000, 78 (122) : 1312137.
[ 19 ] 　Vizuete ML, Venero JL, Vargas C. Differential up regulation of
aquaporin24 mRNA exp ression in reactive astrocytes after brain
injury: potential role in brain edema[ J ]. Neurobiol Dis, 1999,
6 (4) : 2452258.
[ 20 ] 　Minagar A, Shap shak P, Fujimura R. The role of macrophage /
microglia and astrocytes in the pathogenesis of three neurologic
disorders: H IV2associated dementia, Alzheimer disease, and
multip le sclerosis[ J ]. J Neurol Sci, 2002, 202 (122) : 13223.
[ 21 ] 　Boven LA, Gomes L, Hery C. Increased peroxynitrite activity in
A IDS dementia comp lex: imp lications for the neuropathogenesis
of H IV21 infection[ J ]. J Immunol, 1999, 162 (7) : 431924327.
[ 22 ] 　Klegeris A, McGeer PL. Beta2amyloid p rotein enhances macro2
phage p roduction of oxygen free radicals and glutamate [ J ]. J
Neurosci Res, 1997, 49 (2) : 2292235.
[ 23 ] 　Wekerle H, Hohlfeld R. Molecularmimicry in multip le sclerosis
[ J ]. N Engl J Med, 2003, 349 (2) : 1852186.
(责任编辑:蔡明虹; 　英文编辑:郭联庆)
·